两年前，电影《我不是药神》的炸裂口碑和超高票房，使得一种为“格列宁”的进口抗癌药开始为更多国人所知。现中，这是人类首个用于抗癌的分子靶向药，化学称为伊马替尼而后相继出现的瑞普替尼，PDGFRA阿泊替尼，下面我们就来看看他们的前世今生。
在伊马替尼问世之前，慢性粒细胞白血病（简称“慢粒”）被视作绝症，而在伊马替尼诞生之后，慢粒患者的五年生存率被提高到了85%以上，且生存质量几乎和正常人异。
而伊马替尼除了用于治疗慢性粒细胞白血病，还是胃肠道间质瘤的一线治疗药物。
胃肠道间质瘤（GIST），一种起源于胃肠道肌间神经丛周围C间质细胞的软组织肉瘤，是一类相对罕见的肿瘤，年发病率约为10-00万人，占所有胃肠道恶性肿瘤的1%-3%。我国每年发病人数约为2-3万例。
胃肠道间质瘤发生于胃肠道的间叶组织，其局部侵袭性不如其他肿瘤强，较少通过淋巴结而是通过血液转移。胃肠道间质瘤主要由-KIT基因和PDGFRα基因的突变导致（图1），对放化疗不敏感，外科手术切除是其主要的首选治疗方式，靶向治疗作为辅助治疗。
图1GIST的驱动基因分布
一、首个应用于GIST的靶向药物：伊马替尼
在伊马替尼问世之前，由于传统化疗药物治疗效，人们认为胃肠道间质瘤是耐药的。转机出现在1999年，胃肠道间质瘤-KIT突变被发现。此后不久，诺华推出了通过抑制B-A激酶治疗慢性骨髓性白血病的甲磺酸伊马替尼，鉴于KIT和B-A信号之间的相似性而有了伊马替尼用于胃肠道间质瘤晚期病人的临床尝试。
首个使用伊马替尼治疗GIST的患者是1例芬兰的女性患者，该患者在接受每日一次400的伊马替尼连续一个月之后，达到了完全缓解，并且不良反应轻微。随后在2022年和2022年，伊马替尼完成了用于GIST的I期和II-III期临床试验，并在2022年成功经美国FDA批准成为晚期GIST的一线治疗药物。在伊马替尼的应用之前，GIST患者的中位进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）都小于12个月，而在靶向治疗时代，GIST患者的中位PFS和中位OS分别升高到24个月和55个月。伊马替尼用于晚期GIST治疗取得的卓越疗效，使得GIST成为体肿瘤靶向药物治疗比较成功的范例之一。
二、伊马替尼未解决的剩余治疗需求
尽管伊马替尼的出现在很大程度上解决了GIST患者药可用的局面，但靶向药物法避免地会出现耐药，因此GIST患者在接受伊马替尼一线治疗之后仍会出现疾病进展。疾病进展的原因可能是肿瘤发生了新的耐药性突变，那么肿瘤会变得对伊马替尼不敏感。
为了解决伊马替尼治疗失败患者的需求，另外2种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)舒尼替尼（商品：索坦）和瑞戈替尼（商品：拜万戈）分别在2022年和2022年在美国获批上市，舒尼替尼的适应症是伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤，瑞戈非尼的适应症为既往接受过伊马替尼和舒尼替尼治疗后失败的法手术的局部晚期或转移性GIST。
尽管如此，GIST患者在线治疗之后仍然缺少有效的治疗选择。此外，还有部分患者的初始驱动基因突变类型在比较初可能就是对于伊马替尼不敏感的，例如PDGFRα基因在外显子18上发生D842V突变的患者一直没有靶向药物。
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、新上市的2款药物：瑞普替尼和阿泊替尼
由DP开发的瑞普替尼（商品：QINLOCK）于今年5月获得美国FDA批准上市，用于治疗已接受过包括伊马替尼在内的3种及以上激酶抑制剂治疗的晚期GIST成人患者。瑞普替尼的获批上市是基于INVICTUS研究的结果，INVICTUS是一项在既往接受≥3线治疗（包括伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼）的晚期GIST患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心Ⅲ期研究，患者按2:1随机分配接受瑞普替尼或安慰剂治疗。主要终点分析显示，瑞普替尼较安慰剂的疾病进展或死亡风险降低了85%，中位PFS为63个月，而安慰剂组仅10个月（HR=015，P00001），并且所有评估过的亚组中均可观察到这一PFS获益。此外，总生存期的改善也具有临床意义，瑞普替尼较安慰剂降低64%的死亡风险，中位OS为个月，而安慰剂组仅为66个月。
由BM开发的阿泊替尼（商品：A）于今年1月获得美国FDA批准，用于治疗携带PDGFRA基因18号外显子突变（包括PDGFRAD842V突变）的不可切除性或转移性GIST成人患者。阿泊替尼的获批上市是基于NAVIGATOR试验的结果，NAVIGATOR试验纳入了43例PDGFRα外显子18突变的GIST患者，其中38例为PDGFRαD842V突变，结果显示所有患者的客观缓解率达到了84%，其中有7%达到了完全缓解，而PDGFRαD842V突变的患者中客观缓解率达到了89%，并且有8%达到完全缓解。值得一提的是，阿泊替尼是首个被批准用于GIST的精准疗法，也是首个对PDGFRA基因18号外显子突变型GIST具有高活性的药物。在获批上市之前，阿泊替尼已经获得FDA授予的突破性疗法认定、速审批认证和孤儿药资格以及欧盟会授予的孤儿药资格。
图2GIST相关靶向药物的研发和上市时间线
四、GIST的标准治疗流程
阿泊替尼和瑞普替尼获批之后，晚期GIST患者之前未被满足的治疗需求有了充足的支持。基于现有的所有药物，际上晚期GIST的治疗进入了一个全新的精准治疗的时代。2022年发布的CSCO胃肠道间质瘤指南中推荐转移性GIST患者基于明确的基因分型来选择靶向药物（图3），NCCN软组织肉瘤指南2022年第2版中也基于具体的基因突变类型来推荐一线至四线治疗的靶向药物（图4）。
图32022年CSCOGIST指南推荐的转移性GIST的治疗流程
图4NCCN软组织肉瘤指南推荐的转移性GIST的一到四线治疗方案
在国内，基石药业已于2022年6月与BM达成一家合作及授权协议，获得了PDGFRA阿泊替尼在大中华区（大陆、香港、澳门、台湾）的开发与商业化权利。而瑞普替尼在大中华区的开发与商业化权利则由再鼎医药所拥有。阿泊替尼和瑞普替尼都获得了药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）授予的新药上市申请先审评资格。
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